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遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素在評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮基因zhiliao產(chǎn)品的特性，同時(shí)參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類(lèi)似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)。基因zhiliao產(chǎn)品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息和關(guān)鍵安全性特征參數(shù)，如機(jī)...

使用CRISPR/Cas9、ZFNs和TALENs等設(shè)計(jì)核酸酶進(jìn)行基因組編輯，可以將遺傳物質(zhì)定向?qū)氩溉閯?dòng)物基因組的特定位點(diǎn)。然而，可能會(huì)出現(xiàn)非預(yù)期的靶上和靶外基因組修飾，這可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并破壞正常基因的功能，從而可能導(dǎo)致臨床前和臨床研究中的安全問(wèn)題。...

細(xì)胞和基因療法可進(jìn)一步分為體內(nèi)zhiliao和體外zhiliao，體外zhiliao是將患者的體細(xì)胞從體內(nèi)分離，在體外進(jìn)行培養(yǎng)并使用攜帶有正常基因片段的載體修復(fù)突變基因，通過(guò)注射的方法將改良后的細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)以進(jìn)行疾病的zhiliao。體內(nèi)zhiliao是...

基因zhiliao的前景是巨大的。有超過(guò) 7,000 種遺傳病有可能通過(guò)基因療法zhiyu。制藥和生物技術(shù)公司清楚地認(rèn)識(shí)到 CGT 的潛力，全球TOP 20（按收入計(jì)）的生物制藥公司中有 16 家將 CGT 業(yè)務(wù)添加到其產(chǎn)品組合中。然而，雖然期望、興趣和投資熱...

單克隆擴(kuò)增=變？相反的，可能是療效持久的正面信號(hào)。那么在臨床過(guò)程中發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性單克隆慢病毒整合增殖就一定高度懷疑二次成瘤嗎？其實(shí)CAR-Tzhiliao到目前為止還沒(méi)有導(dǎo)致T細(xì)胞惡性liu的報(bào)告。一項(xiàng)調(diào)查年到2017年CAR-CD19臨床I/II期ALL、NHL...

拷貝數(shù)，是指某基因（可以是質(zhì)粒）在某一生物的基因組中的個(gè)數(shù)。單拷貝就是該基因在該生物基因組中只有一個(gè)，多拷貝則指有多個(gè)。在細(xì)菌細(xì)胞中，根據(jù)復(fù)制特性，質(zhì)粒分嚴(yán)緊型和松弛型兩類(lèi)，前者在細(xì)胞中只含1?2個(gè)，而后者含10?15個(gè)以上。恒定的拷貝數(shù)與質(zhì)粒復(fù)制控制系統(tǒng)、宿...

數(shù)字PCR（DigitalPCR），數(shù)字PCR的基本原理是將含有核酸分子的反應(yīng)體系分成成千上萬(wàn)個(gè)納升級(jí)的微滴，其中每個(gè)微滴或不含待檢核酸靶分子，或者含有一個(gè)至數(shù)個(gè)待檢核酸靶分子，且每個(gè)微滴都作為一個(gè)duli的PCR反應(yīng)器。經(jīng)PCR擴(kuò)增后，采用微滴分析儀逐個(gè)對(duì)每...

迎細(xì)胞基因zhiliao浪潮，整合位點(diǎn)分析方法來(lái)助力生物制藥的研發(fā)成為焦點(diǎn)。在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，細(xì)胞和基因zhiliao是推動(dòng)行業(yè)發(fā)展的兩大相當(dāng)有g(shù)eming性的應(yīng)用。不同于傳統(tǒng)的化藥和大分子藥作用機(jī)理，細(xì)胞和基因zhiliao直接靶向DNA/RNA，通過(guò)改變DNA...

劑量探索和劑量遞增，起始劑量的估算。shouci人體試驗(yàn)的起始劑量，通常基于非臨床安全性研究結(jié)果。與小分子或生物大分子藥物相比，免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的非臨床研究方法受到多種因素影響，例如動(dòng)物模型的選擇、免疫應(yīng)答的種屬差異等，對(duì)人體安全起始劑量的預(yù)測(cè)可能不...

穿梭質(zhì)粒：是指一類(lèi)人工構(gòu)建的具有兩種不同復(fù)制起點(diǎn)和篩選，因而可以在兩種不同類(lèi)群宿主中存活和復(fù)制的質(zhì)粒載體。此概念不僅用于不同的微生物菌群之間，也可以推廣到真核生物表達(dá)載體的構(gòu)建，如用于枯草的pBE2、酵母的pPIC9K、哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pMT2和用于植物細(xì)胞的...

通常不需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的遺傳毒性組合試驗(yàn)，但應(yīng)根據(jù)基因zhiliao產(chǎn)品的特點(diǎn)、產(chǎn)品的具體適應(yīng)癥、載體的已有信息、導(dǎo)入基因序列結(jié)構(gòu)等，評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品整合進(jìn)基因組的可能性，判斷是否需要開(kāi)展另外的遺傳毒性研究，如研究基因組修飾的發(fā)生情況，并檢測(cè)隨后可能發(fā)生...

長(zhǎng)期隨訪觀察的考慮要素:遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素.在評(píng)估基因zhiliao產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮基因zhiliao產(chǎn)品的特性，同時(shí)參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類(lèi)似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)。基因zhiliao產(chǎn)品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息...

圍繞大家關(guān)心的CRISPR基因編輯安全性問(wèn)題，我們首先對(duì)CRISPR脫靶位點(diǎn)檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行一次大盤(pán)點(diǎn)，在sgRNA設(shè)計(jì)階段需要如何做才能夠盡可能地避免脫靶現(xiàn)象的發(fā)生。較簡(jiǎn)單的脫靶位點(diǎn)檢測(cè)方法是全基因組測(cè)序（WGS），但在實(shí)際使用中，即使測(cè)序深度達(dá)到100X，也很...

單克隆擴(kuò)增=變？相反的，可能是療效持久的正面信號(hào)。那么在臨床過(guò)程中發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性單克隆慢病毒整合增殖就一定高度懷疑二次成瘤嗎？其實(shí)CAR-Tzhiliao到目前為止還沒(méi)有導(dǎo)致T細(xì)胞惡性liu的報(bào)告。一項(xiàng)調(diào)查年到2017年CAR-CD19臨床I/II期ALL、NHL...

質(zhì)粒載體的分類(lèi)：按復(fù)制形式：分為嚴(yán)緊型和松弛型復(fù)制。根據(jù)質(zhì)粒DNA復(fù)制與宿主之間的關(guān)系或在宿主細(xì)胞的拷貝數(shù)的多少，可以將質(zhì)粒分為兩種不同的復(fù)制類(lèi)型：嚴(yán)緊型和松弛型。嚴(yán)緊型質(zhì)粒復(fù)制受宿主染色體DNA復(fù)制的嚴(yán)格控制，拷貝數(shù)較小一般只有1~3個(gè)拷貝。疏松型質(zhì)粒的復(fù)制...

如果基因組整合相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析可行，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：?在接受基因zhiliao產(chǎn)品的較初5年內(nèi)，兩次檢測(cè)間的采樣間隔建議不超過(guò)6個(gè)月。此后每年至少檢測(cè)一次，直至檢測(cè)數(shù)據(jù)表明不再存在任何安全性風(fēng)險(xiǎn)。檢測(cè)方法的敏感度、特異性和可重復(fù)性應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)年?yáng)性和陰...

數(shù)字PCR（DigitalPCR），數(shù)字PCR的基本原理是將含有核酸分子的反應(yīng)體系分成成千上萬(wàn)個(gè)納升級(jí)的微滴，其中每個(gè)微滴或不含待檢核酸靶分子，或者含有一個(gè)至數(shù)個(gè)待檢核酸靶分子，且每個(gè)微滴都作為一個(gè)單獨(dú)的PCR反應(yīng)器。經(jīng)PCR擴(kuò)增后，采用微滴分析儀逐個(gè)對(duì)每個(gè)微...

長(zhǎng)期隨訪的觀察時(shí)間長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時(shí)間。一般而言，針對(duì)不同類(lèi)型的基因zhiliao產(chǎn)品建議如下：?具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病...

如何檢測(cè)脫靶效應(yīng)？在gRNA修飾中，截短的sgRNA是一種減少脫靶效應(yīng)的簡(jiǎn)單方法，并且基于RNP的遞送在大多數(shù)情況下適用于獲得更高的目標(biāo)活性。此外，選擇合適的Cas變體對(duì)于減少脫靶效應(yīng)也至關(guān)重要。但選擇合適的脫靶檢測(cè)工具，也是重中之重。脫靶預(yù)測(cè)結(jié)合PCR檢測(cè)法...

安全性說(shuō)明包括藥物重要的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)，重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)和重要的缺失信息。CAR-T細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)在產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)過(guò)程中持續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，以預(yù)防和降低風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)CAR-T細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品特點(diǎn)、作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制，其安全性風(fēng)險(xiǎn)可能包括：T...

CRISPR基于sgRNA與基因組序列互補(bǔ)定位到靶位點(diǎn)，不論哪種CRISPR系統(tǒng)，都存在sgRNA序列不完全匹配但能夠結(jié)合基因組的脫靶現(xiàn)象，CRISPR定位到脫靶位點(diǎn)引發(fā)序列改變就屬于第二類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)。CRISPR技術(shù)誕生剛過(guò)10年，期間迅速取代TALEN和ZFN，...

臨床研究人群，如果一種基因zhiliao產(chǎn)品具有引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，需要開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪觀察時(shí)，所有接受基因zhiliao產(chǎn)品的受試者在簽署知情同意書(shū)后均應(yīng)入組長(zhǎng)期隨訪臨床研究。在設(shè)計(jì)長(zhǎng)期隨訪臨床研究的方案時(shí)，應(yīng)考慮目標(biāo)受試者人群及特征、整體健康情況以及接受...

基于已有科學(xué)經(jīng)驗(yàn)和既往非臨床/臨床研究結(jié)果，如果認(rèn)為基因修飾細(xì)胞所采用的載體系統(tǒng)可將外源基因整合到細(xì)胞基因組中并可在體內(nèi)長(zhǎng)期存續(xù)，需綜合分析以上風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)估潛在的插入突變、致瘤/致性風(fēng)險(xiǎn)。非臨床研究，應(yīng)采用具有代表性的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行基因整合位點(diǎn)分析，分析細(xì)...

關(guān)于整合性載體的特殊考慮如受試者接受整合性載體基因zhiliao產(chǎn)品，例如轉(zhuǎn)座子元件、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，或利用整合性載體或基于轉(zhuǎn)座子的載體在體外修飾的細(xì)胞，長(zhǎng)期隨訪中需格外關(guān)注基因zhiliao產(chǎn)品的基因組整合風(fēng)險(xiǎn)，建議申辦方分析基因...

如果基因zhiliao產(chǎn)品通過(guò)全身給xingfang式遞送，長(zhǎng)期隨訪中的安全性監(jiān)測(cè)不僅包括靶qiguan或靶組織的脫靶活性，而且還應(yīng)包括可能發(fā)生在其他組織和qiguan中的脫靶活性。基因組整合性或者脫靶活性的分析通常需采用有創(chuàng)性12檢測(cè)方法取得樣本，實(shí)施時(shí)還需...

拷貝數(shù)，對(duì)于質(zhì)粒載體，拷貝數(shù)是我們關(guān)心的特性之一。實(shí)際上，每個(gè)細(xì)菌中的質(zhì)粒的拷貝數(shù)主要決定于質(zhì)粒本身的復(fù)制特性。按照復(fù)制性質(zhì)，可以把質(zhì)粒分為兩類(lèi)：嚴(yán)緊型質(zhì)粒：當(dāng)細(xì)菌染色體復(fù)制一次時(shí)，質(zhì)粒也復(fù)制一次，每個(gè)細(xì)菌內(nèi)只含1～2個(gè)質(zhì)粒；松弛型質(zhì)粒：當(dāng)細(xì)菌染色體復(fù)制停止后...

但是由于CHIP-seq實(shí)驗(yàn)本身的難度較高，DISCOVER-seq這類(lèi)方法的接受度并不高。3. 其他特殊方法CRISPR技術(shù)經(jīng)過(guò)這么多年的發(fā)展，其應(yīng)用已經(jīng)不局限于造成DNA雙鏈斷裂，一些不要切割DNA雙鏈的CRISPR衍生技術(shù)（如堿基編輯、先導(dǎo)編輯和CRIS...

脫靶來(lái)自于這些技術(shù)所攜帶的功能基團(tuán)，如堿基編輯的脫氨酶和先導(dǎo)編輯的逆轉(zhuǎn)錄酶，不依賴(lài)sgRNA結(jié)合基因組DNA的情況下產(chǎn)生的脫靶。為檢測(cè)第二類(lèi)脫靶現(xiàn)象，研究者需要針對(duì)每種技術(shù)設(shè)計(jì)專(zhuān)門(mén)的檢測(cè)方法。1) R-loop seq在堿基編輯開(kāi)發(fā)早期，雖然靶位點(diǎn)的編輯效率很...

目前鼓潤(rùn)已掌握了該項(xiàng)技術(shù)，簡(jiǎn)述如下：1、CRISPR與dsODNtag整合的實(shí)驗(yàn)技術(shù)及高通量測(cè)序建庫(kù)流程將靶向于目標(biāo)基因組位點(diǎn)的CRISPR質(zhì)粒與dsODNtag以核電轉(zhuǎn)的方式同時(shí)轉(zhuǎn)染入真核細(xì)胞，CRISPR造成基因組雙鏈斷裂后，dsODNtag將整合入斷點(diǎn)處...

免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的劑量描述，很多免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的細(xì)胞組成并非均一，往往包含多種類(lèi)型的細(xì)胞，起主要zhiliao作用的可能是其中一種細(xì)胞類(lèi)型，但不良反應(yīng)可能受同一產(chǎn)品中其它類(lèi)型細(xì)胞的影響。在描述免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品的劑量時(shí)，需要考慮產(chǎn)...