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細胞經基因修飾后會改變其生物學特性，同時也會帶來新的安全性風險，如基因編輯脫靶風險、載體插入突變風險、載體重組風險、表達的轉基因產物的風險等。在制定非臨床研究計劃時，除參考《細胞zhilliao產品研究與評價技術指導原則》（試行）中的對細胞zhilliao產品...

使用核酸載體進行基因轉導或修飾時，應持續關注細胞產品中載體系統的殘留情況，分析外源在基因組中的插入位置、拷貝數等，監控基因編輯用酶的細胞內持續表達時間等，并在受試者給藥后進行長期安全性監測。當基因zhiliao產品在生殖qiguan持續存在時，需要進一步研究確...

靶細胞群的轉化可能性，這可能與細胞的分化狀態、增殖潛力、體外培養條件和體內植入環境等有關。基于已有科學經驗和既往非臨床/臨床研究結果，如果認為基因修飾細胞所采用的載體系統可將外源基因整合到細胞基因組中并可在體內長期存續，需綜合分析以上風險因素，評估潛在的插入突...

持續ganran，有復制能力的病毒或細菌載體基因zhiliao產品，有可能在免疫能力低下的患者中發展為持續ganran，進一步增加發生遲發但嚴重ganran的風險。基因編輯活性，基因編輯等新型基因zhiliao產品有獨特的基因組修飾功能，可誘導人類基因組中的位...

當產品預期的活性成分可以明確時，申請人往往選擇較能代預期活性的特定細胞亞群來描述產品劑量，例如，很多導入外源基因的免疫細胞zhiliao產品中的載體陽性細胞數。在這種情況下，申請人還應描述載體陽性細胞數與其它細胞成分的比例，并分析轉導效率對患者安全性及有效性的...

先導編輯器：CBE和ABE組合使用可以有效地進行4種堿基轉換（C→T, G→A, A→G, T→C），而無需產生DSB，然而除了這4種堿基轉換，對另外8種堿基轉換（C→A, C→G, G→C, G→T, A→C, A→T, T→A, T→G）以及堿基的插入和缺...

CIRCLE-Seq，將gDNA打斷并環化，環化的DNA與CRISPR/RNP孵育，NGS測序檢測線性化的DNapian段，確定脫靶位點。PCR富集后測序，成本相對較低，能檢測低頻脫靶突變。安必奇sgRNA脫靶效應評估，安必奇生物提供sgRNA脫靶效應評估服務...

遲發性不良反應相關的潛在風險因素在評估基因zhiliao產品的風險因素時，申請人應考慮基因zhiliao產品的特性，同時參考該產品的非臨床和臨床數據以及類似產品的已知數據。基因zhiliao產品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息和關鍵安全性特征參數，如機...

免疫細胞zhiliao產品的劑量描述，很多免疫細胞zhiliao產品的細胞組成并非均一，往往包含多種類型的細胞，起主要zhiliao作用的可能是其中一種細胞類型，但不良反應可能受同一產品中其它類型細胞的影響。在描述免疫細胞zhiliao產品的劑量時，需要考慮產...

在細菌細胞中，某種特定基因的數目。一般檢測方法有若是測序結果，可選用censor軟件檢測相關拷貝數。Southernblot是一種常用的DNA定量的分子生物學方法。其原理是將待測的DNA樣品固定在固相載體（硝酸纖維膜或尼龍膜）上，與標記的核酸探針進行雜交，在與...

新型CAR/TCR T細胞臨床產品中載體拷貝數的定量—數字PCR法。基因工程T細胞已經成為zhiliaoB細胞惡性的重要方法。CAR-T細胞的常見應用是zhiliao過表達細胞外標記物的B細胞惡性。基因工程T細胞已經成為zhiliaoB細胞惡性的重要方法。CA...

申請人可以基于總體臨床研究規劃考慮早期探索性研究的設計，在早期研究中納入有助于未來產品研發的設計要素，例如，在I期臨床試驗中設置有效性或體內藥效學觀察指標，以收集有效性的初步證據。申請人有時會考慮將早期研究設計為I期和II期合并進行的I/II期試驗，在劑量遞增...

耐受劑量（maximumtolerancedose,MTD）通常通過劑量遞增設計實現。細胞zhiliao產品可接受的毒性或不良反應的嚴重程度，會基于疾病的嚴重性和獲益風險預期進行判斷，申請人應在研究方案中明確探索方法。對于免疫細胞zhiliao產品，可以通過劑...

基因zhiliao的前景是巨大的。有超過 7,000 種遺傳病有可能通過基因療法zhiyu。制藥和生物技術公司清楚地認識到 CGT 的潛力，全球TOP 20（按收入計）的生物制藥公司中有 16 家將 CGT 業務添加到其產品組合中。然而，雖然期望、興趣和投資熱...

對基于慢病毒/逆轉錄病毒載體的基因zhiliao產品，如出現與可復制xingbing毒可能相關的不良事件，還應開展可復制xingbing毒（replicablecompetentlentivirus/retrovirus，RCL/RCR）的檢測。關于基因編輯產...

當基因zhiliao產品在生殖qiguan持續存在時，需要進一步研究確定其在生殖細胞（例如卵母細胞、精子）的暴露水平。根據載體類型、復制能力、基因組整合特性、劑量水平、給藥途徑等因素，分析評估基因zhiliao產品生殖系整合風險。遺傳毒性，基因zhiliao產...

脫靶來自于這些技術所攜帶的功能基團，如堿基編輯的脫氨酶和先導編輯的逆轉錄酶，不依賴sgRNA結合基因組DNA的情況下產生的脫靶。為檢測第二類脫靶現象，研究者需要針對每種技術設計專門的檢測方法。1) R-loop seq在堿基編輯開發早期，雖然靶位點的編輯效率很...

藥代動力學（PK）和藥效學（PD）研究。免疫細胞zhiliao產品的藥代動力學特點與傳統的小分子或生物大分子藥物有明顯差異，可能無法進行吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等傳統藥代動力學評估。由于檢測技術的快速發展，申請人應利用科學合理的藥代動力學評估方法，監...

國內外基因zhiliao產品開展的非臨床研究、長期隨訪獲得的臨床經驗以及基因組整合位點分析方法的明顯改進，都有助于更好地理解整合性基因zhiliao載體相關風險。通常認為，很多能夠介導外源基因轉入細胞核的載體（如逆轉錄病毒載體、轉座子元件和基因編輯產品等）有基...

先導編輯器：CBE和ABE組合使用可以有效地進行4種堿基轉換（C→T, G→A, A→G, T→C），而無需產生DSB，然而除了這4種堿基轉換，對另外8種堿基轉換（C→A, C→G, G→C, G→T, A→C, A→T, T→A, T→G）以及堿基的插入和缺...

這種分散的樣本管理方法可能導致樣本存儲成本飆升、質量問題、庫存文件挑戰和監管鏈記錄不佳等問題。臨床試驗主辦方需要協調將研究試驗藥品運送到臨床地點，以及在受試者接受zhiliao后收集樣本的工作。這些過程相互交織，擁有一個可以監督整個臨床階段及以后的活動的專業合...

2018年CTL019的一項臨床試驗中，一名B-ALL病人在接受CAR-CD19zhiliao28天后即達到CR，卻在6個月后復發，PCR檢測沒有發現任何的RCL，結合持續性慢病毒插入位點的克隆豐度分析，研究者較終發現一個攜帶CAR插入位點的CAR-B細胞克隆...

應注意以下幾點：在接受基因zhiliao產品的較初5年內，兩次檢測間的采樣間隔建議不超過6個月。此后每年至少檢測一次，直至檢測數據表明不再存在任何安全性風險。檢測方法的敏感度、特異性和可重復性應經過驗證，并設計適當的陽性和陰性對照；當體內靶細胞或替代細胞中載體...

基因編輯產品除了適用基因zhiliao產品的一般考慮以及整合性載體的特殊考慮外，長期隨訪中還應額外關注脫靶風險，量化評估脫靶活性和在靶活性之間的相關性，或利用在靶活性來預測脫靶活性的水平。在開發過程中應同時關注基因轉導效率、脫靶效率、插入突變情況、目的基因在靶...

細胞經基因修飾后會改變其生物學特性，同時也會帶來新的安全性風險，如基因編輯脫靶風險、載體插入突變風險、載體重組風險、表達的轉基因產物的風險等。細胞經基因修飾后會改變其生物學特性，同時也會帶來新的安全性風險，如基因編輯脫靶風險、載體插入突變風險、載體重組風險、表...

對確證性臨床試驗的療效和安全性要求:“繼續監測安全性風險，分析重要的已知和潛在的風險信息，包括遲發性不良事件(如致瘤性)的發生率、 嚴重性和危險因素等，并有必要采取措施使風險較小化。" 2021年2月發布的《基因修飾細胞zhiliao 產品非臨床研究與評價技術...

國內外基因zhiliao產品開展的非臨床研究、長期隨訪獲得的臨床經驗以及基因組整合位點分析方法的明顯改進，都有助于更好地理解整合性基因zhiliao載體相關風險。通常認為，很多能夠介導外源基因轉入細胞核的載體（如逆轉錄病毒載體、轉座子元件和基因編輯產品等）有基...

安全性說明包括藥物重要的已確認風險，重要的潛在風險和重要的缺失信息。CAR-T細胞zhiliao產品安全性風險較高，應在產品整個研發過程中持續進行風險識別，以預防和降低風險。根據CAR-T細胞zhiliao產品特點、作用靶點和作用機制，其安全性風險可能包括：T...

靶細胞群的轉化可能性，這可能與細胞的分化狀態、增殖潛力、體外培養條件和體內植入環境等有關。基于已有科學經驗和既往非臨床/臨床研究結果，如果認為基因修飾細胞所采用的載體系統可將外源基因整合到細胞基因組中并可在體內長期存續，需綜合分析以上風險因素，評估潛在的插入突...

對于TCR修飾的T細胞，還應關注引入TCR鏈和內源性TCR之間的錯配可能性，應描述和說明旨在降低錯配可能性的TCR設計策略。誘導多能干細胞來源的細胞產品誘導多能干細胞（inducedpluripotentstemcell，iPS）自身具有致瘤性風險，在體內可形...